Проблемы и перспективы клинической иммунологии

В настоящее время отмечается бурный рост иммунозависимых заболеваний с их реструктуризацией в сторону превалирования хронических патологических процессов, развивающихся на фоне дезадаптиции иммунной системы и увеличения числа преморбидных состояний. 

Практически нет такого патологического процесса, который в той или иной мере не проявлялся бы на уровне изменений в иммунной системе, которая представляет собой сложную цепь взаимозависимых клеточных и молекулярно-генетических процессов, включающих в себя как механизмы обратной связи, так и введение в работу резервных клеток и направленную экспрессию специфических рецепторов для регуляторных молекул на определённых, необходимых в данный момент, клетках-мишенях. Ухудшение экологической ситуации во многих странах мира оказывает неблагоприятное влияние прежде всего на иммунную систему. Развитие вторичных иммунодефицитных состояний может быть следствием полифакторного воздействия на систему иммунитета антропогенных факторов химической и физической природы, инфекционных агентов, лекарственных препаратов, белкового голодания, недостатка витаминов, применения некачественных пищевых продуктов, хирургического вмешательства, травмы, психоэмоционального стресса и т.д. Длительная активация иммунной системы является одним из патогенетических факторов срыва адаптационных механизмов, что обусловливает хронизацию воспалительного процесса. При этом иммунная система становится лабильной к воздействию повреждающих факторов, что проявляется в виде количественных и качественных изменений в составе основных компонентов иммунитета, нарушений иммунорегуляторных механизмов, осуществляющих созревание, дифференцировку и межклеточные взаимодействия. Нежелательные последствия выливаются в широкий спектр патологии в виде аллергических, аутоиммунных, воспалительных и онкологических заболеваний.

Анализ опыта применения иммунотерапии для лечения онкологических больных показывает, что при чрезвычайно большом разнообразии её видов (синтетические и природные иммуномодуляторы различного происхождения, иммунизация стволовыми клетками, использование цитокинов, применение лимфокин-активированных клеток и др.) успехи её в настоящее время достаточно скромны. За прошедшие десятилетия накоплен большой материал, который на различных уровнях раскрывает не только сложности формирования противо-опухолевого иммунитета, но и множество барьеров, возникающих на пути его становления.

Но, несмотря на все трудности, иммунотерапия на основе моноклональ-ных антител (мАт) начинает завоёвывать своё место. Одобрение использования мАт, предназначенных для лечения рака, - это только верхушка айсберга. В настоящее время заключительные стадии клинических испытаний проходят более десятка антител, разрешение на некоторые из них должно быть получено в течение следующего года; ещё больше антител находится на ранних стадиях клинических испытаний. Новые достижения в фундаментальной иммунологии, клеточной биологии и белковой инженерии будут способствовать появлению реагентов новых поколений. Одно из обоснованных ожиданий в области терапии с помощью мАт заключается в том, что лечение на ранних стадиях заболевания или лечение минимальных остаточных явлений болезни может быть наиболее успешным. Вырабатываются механизмы оценки эффективности таких лекарств самих по себе или в сочетании с другими, уже прошедшими лицензирование препаратами, на ранних стадиях заболевания. При этом особое внимание уделено раннему выявлению болезни. В настоящее время комбинированное лечение опухолей является хорошо разработанной стратегией и добавление мАт к арсеналу имеющихся средств - очевидное достижение. Конечно, бывают случаи, когда комбинированная терапия противопоказана, так как препараты оказывают антагонистичное действие. Однако это не исключает возможности применения иммунотерапии после традиционных методов лечения.

Нетрудно предугадать, что повышение эффективности и уменьшение побочных явлений будет базироваться на более точном выборе мишеней, использовании более качественных антител, иммуноконъюгатов и систем доставки лекарств. И всё же в терапии рака остаётся ещё большой простор для использования антител. В этом направлении представляется особенно перспективным изучение и использование процессов апоптоза. Новые идеи очень существенны, но реальность может оказаться не столь радужной по вполне тривиальным причинам. И это не только вопрос непредвиденных обстоятельств - небольшая разница в константах диссоциации может означать разочарование или успех.

Иммунотерапия будет всё больше основываться на использовании хорошо подобранных смесей антител. Различные антитела, направленные на определённые эпитопы-мишени, могут оказывать синергичное действие, а также предотвращать возникновение мутаций при лечении рака. Если посмотреть ещё дальше вперёд, можно представить, как для каждого пациента после анализа антигенов на поверхности опухолевых клеток будет создана своя библиотека мАт, направленных на определённые мишени. Такие коктейли выглядят весьма привлекательно, однако есть аспекты, которые препятствуют бурному развитию работ в этом направлении. Во-первых, каждая составляющая такого коктейля согласно действующим правилам должна быть протестирована в отдельности. Стоимость такого тестирования очень велика, но, кроме того, может оказаться, что каждый компонент в отдельности имеет низкую активность, а их сочетание в смеси может быть очень эффективным. Это потребует значительного пересмотра роли контролирующих организаций и финансового мужества фармацевтических компаний, чтобы накопить такие коктейли и дождаться завершения сомнительной процедуры оценки индивидуальных компонентов. При существующем положении дел такие коктейли можно составить из уже получивших одобрение компонентов, однако их число будет очень мало. Важно сохранить возможность использования в дальнейшем даже таких антител, которые при существующей системе тестирования проявили низкую индивидуальную активность, но могут оказаться полезными в будущем.

Неоспоримый факт заключается в том, что в обозримом будущем движущая сила рынка (т.е. прибыль) будет оказывать решающее влияние на создание иммунотерапевтических средств. Прибыль - опасный двигатель. Ведь лекарства, приносящие наибольшую прибыль, как правило, лекарства, назначаемые на длительный срок. Препарат, используемый в течение короткого, острого периода терапии, будет коммерчески привлекательным только в том случае, если его принимает, возможно, большее число больных. Создание лекарств часто считают сферой коммерческих интересов, поэтому на них не выделяют гранты общественные фонды. Кроме того, благотворительные фонды и правительственные организации проявляют растущий интерес к доходам от научных разработок. Существует опасность, что инициативы с относительно низким выходом фундаментальных результатов и не подразумевающие получения высокой прибыли, не получат необходимой поддержки, несмотря на высокую клиническую важность.

Антитела всё в большем объёме используются при терапии рака. Возникающие осложнения на этом пути связаны большей частью, с одной стороны, с неопределённостью, кто будет финансировать их исследования, а с другой стороны, с существующими строгими правилами, которые пытаются догнать новые технологии. Сложности в достижении иммунореабилитации при злокачественных новообразованиях, к сожалению, относятся не только к иммунотерапии сегодняшнего дня. Можно прогнозировать, что иммунореабилитация с использованием иммунотерапии будущего также будет связана с определёнными трудностями. Есть основания полагать, что локальная иммунотерапия имеет выраженные преимущества перед системной. Полнота иммунореабили-тации в значительной степени зависит от чёткого определения места иммунотерапии в общем арсенале современных средств лечения злокачественных новообразований.

Глубокие и стойкие нарушения механизмов регуляции и взаимодействия иммунокомпетентных клеток приводят к разбалансировке в цитокиновой системе и вытекающих из этого явлений повышенной готовности к апоптической гибели эффекторных клеток. Успешное решение этой проблемы связано с правильным подходом к восстановлению функционирования иммунной системы. Комплексная программа иммунореабилитации больных с нарушенной функцией иммунной системы должна состоять из многих компонентов и подходов, предусматривающих целевую направленную коррекцию выявленных количественных и функциональных иммунных нарушений на клеточном и субклеточном уровнях с помощью медикаментозных и немедикаментозных методов иммунокоррекции, оказывающих множественное действие и способствующих процессам восстановления иммунитета. Учитывая длительность процесса достижения клинико-иммунологической ремиссии, необходимо создать условия для достижения пролонгированности положительного воздействия и его закрепления в процессе иммунореабилитации больного, что в значительной степени достигается дополнительным использованием естественных курортных и преформированных физических факторов. Стратегия иммуно-реабилитации лиц с нарушенной функцией иммунной системы состоит в её комплексности и учёте патогенетических особенностей развития заболевания (аллергические болезни, аутоиммунная патология, иммунодефицитные состояния, инфекционные болезни и т.д.). Её тактика предусматривает совокупность средств (методов) и приёмов (основных принципов), направленных на достижение главной цели – восстановление нарушенных функций иммунной системы, а, следовательно, улучшение здоровья и качества жизни больного. Комплексная иммунореабилитация должна включать методы, оказывающие непосредственное влияние на иммунную систему, и методы экстраиммунного воздействия, способствующие её восстановлению опосредованно. Они должны быть комплексными, дифференцированными и рациональными, последовательными и дозированными, не превышающими адаптационные возможности больного.

За последние годы иммунореабилитация прошла славный путь поисков, от первых робких шагов до международного признания. И вполне справедливо можно утверждать о возникновении новой научной ветви – иммунореаби-литологии - раздела клинической медицины, изучающего условия, механизмы и средства восстановления функций иммунной системы, способствующие выздоровлению больного.

Очень важно, чтобы политики, регулирующие и контролирующие органы, финансовые структуры и производители собрались вместе и решили, как двигаться вперёд в сфере разработки новых технологий лечения без необоснованных и задерживающих этот процесс препятствий. До какой степени этим целям будет обеспечена финансовая поддержка, остаётся предметом обсуждения. Основной задачей иммунологических и аллергологических ассоциаций является содействие прогрессу в клинической иммунологии и аллергологии и лечении больных. Это, в конечном счёте, может быть достигнуто только с помощью исследований и превращения результатов этих исследований в общедоступные практические методы. В перспективе деятельность ассоциаций будет состоять в достижении баланса между очень чёткими задачами, которые необходимо решить, и средствами, находящимися в их распоряжении.
Итак, успехи, достигнутые за последние годы при изучении различных аспектов физиологии и патологии иммунной системы, позволили раскрыть некоторые механизмы функционирования иммунной системы, нарушение которых приводит к развитию различных видов иммунопатологии. Спектр вопросов при изучении проблем функционирования иммунной системы настолько важен и многогранен, что потребуются годы для решения поставленных задач при тесном сотрудничестве физиологов, иммунологов, аллергологов, нейро-иммунологов, эндокринологов, трансплантологов и других специалистов.