Проблемы неврологической и иммунологической памяти и перспективы реабилитации

Огромное количество работ посвящено взаимоотношению и взаимосвязи нервной, иммунной и эндокринной систем, основных регуляторных систем организма. Совокупная активность всех отделов головного мозга порождает самый удивительный из всех нейробиологических феноменов - психику и память. Сложность мозга связана с разнообразием нервных клеток. Предполагают, что процесс заучивания и запоминания в определённой мере связан с метаболизмом белков в нейронах. Сигналы, поступающие от зрительного, слухового и других анализаторов, воздействуют на белки нейронов посредством нейромедиаторов. Прослеживается тесная корреляция между сохранностью заученного и количеством ряда белков в нейронах.

В характерных для нервной системы специфичности и пластичности лежат молекулярные механизмы. Основой дифференциации нервной клетки и нейронной сети является генетическая программа. Однако она очень гибкая и, при необходимости адаптации к внешним влияниям, достаточно пластична. Обучаемость сопряжена с синтезом РНК и белков и не зависит от синтеза ДНК. По-видимому, специализированная информация (зрительная, акустическая, сенсорная, двигательная и др.) хранится в областях коры головного мозга, обусловливающих соответствующие функции. Память должна включать кооперативное взаимодействие относительно больших областей мозга. Предполагают, что не только неокортекс, но и гиппокамп играет особую роль в функциях памяти, очаги повреждения лимбической системы приводят к потере прежде накопленной информации и к повреждению механизмов запоминания. То есть гиппокамп является не хранилищем информации, а ответственен за консолидацию памяти или трансформацию кратковременной памяти в долговременную.

В функциях памяти человека определённая роль придаётся синапсам, которые рассматриваются как участки пластичности. Без белкового синтеза нет долговременной памяти. Нет специальных молекул памяти; в основном белковый синтез обеспечивает обычный рост нервной клетки или её синапсов, активированных при обучении. Из всех нейромедиаторов в основном ка-техоламины и ацетилхолин имеют отношение к обучаемости, причём адено-кортикотропный гормон гипофиза (АКТГ) в этой связи играет особую роль.

В организме человека функционируют две формы памяти - неврологическая и иммунологическая. Носителями функции неврологической памяти являются нейроны анализаторной и лимбической систем мозга. Носителем же функции иммунологической памяти является определённая субпопуляция Т- и В-лимфоцитов (клетки памяти). Это долгоживущие клетки, составляющие 5-10% среди всех лимфоцитов. Часть из них длительное время - до 20 и более лет циркулирует в крови, лимфе и спинномозговой жидкости (СМЖ), передавая потомству по наследству свои функции. На мембранах Т- и В-лимфоцитов памяти удалось обнаружить экспрессию СD73 антигенов.

Хранителями иммунологической памяти являются в основном долгожи-вущие Т-лимфоциты, которые характеризуются значительно большей продолжительностью жизни, чем В-лимфоциты. Гиперчувствительность замедленного типа, трансплантационный иммунитет и другие формы запоминания иммунной информации - прерогатива сенсибилизированных лимфоцитов-эффекторов. Поскольку эта форма реагирования определяется без участия В-клеток только Т-системой иммунитета, то последняя, несомненно, имеет отношение к хранению иммунологической памяти. Удивительная длительность жизни циркулирующих Т-лимфоцитов, вернее, их сохранение в покоящемся, немитотическом состоянии характерна для забарьерных лимфоцитов СМЖ. Они при сохранении функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) могут находиться в покоящемся состоянии, по-видимому, в течение всей жизни человека (как нейроны мозга, осуществляющие функции памяти), ожидая адекватного активирующего стимула.

Во многом иммунологическая память связана с выдвинутой Н. Ерне гипотезой сетевой теории идиотип-антиидиотип. Согласно этой теории, иммунная система индивида способна синтезировать миллионы разных видов антител и клеточных рецепторов, которые запоминают, распознают и связывают чужеродные антигены, попадающие в организм. Каждое антитело, в свою очередь, является мишенью для антител того же индивида, распознающих его уникальные молекулярные характеристики. Путём реакции идиотип-антиидиотип, взаимодействия антитело-антиантитело, рецептор-антирецептор, иммунная система как бы реагирует сама с собой, модулирует нормальный иммунный ответ и поддерживает иммунологический гомеостаз. Нарушение этих взаимодействий может способствовать возникновению аутоиммунных заболеваний, при которых иммунная система направлена против антигенов собственных тканей.
За последние десятилетия изучены механизмы нейроиммунных взаимодействий на уровне рецепторного аппарата мембран клеток. Открытие иммуномодулирующих свойств нейропептидов существенно изменило и дополнило представления о механизмах передачи сигналов от нервной системы к иммунной. На мембранах лимфоцитов обнаружены рецепторы к некоторым нейропептидам, выявлены рецепторы к ?-эндорфину, мет-энкефалину, адре-нергическим веществам и др., что указывает на их участие в реализации эфферентного звена нейроиммунного взаимодействия. Обнаружена возможность синтеза и продукции некоторых гормонов, лимфопептидов и цитоки-нов (кортикотропин, эндорфин, интерферон, энкефалин, интерлейкин) имму-нокомпетентными клетками, показана нейроиммунорегуляторная функция тимуса и костного мозга. Доказана возможность действия медиаторов иммунитета на нейроглиальные клетки и нейроны.

Результаты исследования последних лет показали, что мембраны нейронов и лимфоцитов снабжены одинаковыми рецепторами для АКТГ, вазо-прессина и ?-эндорфина. По-видимому, синтезируемые в лимфоцитах медиаторы, иммуномодуляторы и цитокины обеспечивают обратную связь и передачу информации от клеток иммунной системы к нервной системе. Все вещества, секретируемые лимфоцитами и передающие специфические сигналы нейронам, принято называть иммунотрансмиттерами.

Синтезируемые в нейронах и нейроглиальных клетках мозга нейропеп-тиды, АКТГ, вазопрессин, ?-эндорфин и нейромедиатор ацетилхолин являются модуляторами, медиаторами и стимуляторами памяти человека и принимают непосредственное участие в функционировании неврологической памяти. У больных с нарушениями неврологической памяти выявлено достоверное снижение как в СМЖ, так и в крови СD4- и СD8-лимфоцитов. У этих же больных наблюдалось снижение концентрации АКТГ, вазопрессина и ?-эндорфина в СМЖ, крови и надосадочной жидкости культур лимфоцитов крови и СМЖ. Обнаружение в надосадочной жидкости культур лимфоцитов АКТГ, вазопрессина и ?-эндорфина даёт основание утверждать, что культивируемые лимфоциты синтезируют указанные пептиды и медиаторы. Стало известно, что источниками аналогичных пептидов являются не только лим-фоидные клетки крови и СМЖ, но и диффузная эндокринная система клеток, разбросанная по всему организму.

В последние годы было выявлено поразительное сходство в механизмах функционирования систем клеток, осуществляющих неврологическую и иммунологическую память (нейронов и лимфоцитов). Известно, что основные ингредиенты функции памяти (кодирование, запоминание, хранение, распознавание) как в нейронах, так и в лимфоцитах осуществляются на молекулярном уровне метаболизмом белков молекулярной массой до 20 кДа. В функциях неврологической памяти важную роль играют межклеточные взаимодействия нейронов мозга, осуществляющиеся через синапсы и синтезируемые в клетках мозга нейрокины.

В функциях иммунологической памяти распознавание "своего и не своего" – ведущую роль также играют межклеточные взаимодействия с помощью мембранных рецепторов лимфоцитов и синтезируемых лимфоцитами лимфокинов. Некоторые из регуляторных пептидов, продуцируемые в иммунной и нервной системах, идентичны по своим структурным и функциональным свойствам.

Различают две формы неврологической памяти: кратковременную и долговременную, а также две формы иммунологической памяти - негативную и позитивную. В основе иммунологической памяти лежит синтез белков в лимфоцитах, а неврологической памяти синтез белков в нейронах. Как в неврологической, так и в иммунологической памяти не известны механизмы и молекулярные основы извлечения хранящейся в клетках информации. Система распознавания "своего и не своего" в лимфоцитах закодирована главным комплексом гистосовместимости, который обеспечивает не только многообразие внутривидовых различий, но и механизм узнавания "своего".

До недавнего времени не рассматривались связи между системой клеток неврологической и иммунологической памяти. Однако сейчас уже очевидна их взаимосвязь и роль в функциях обеих форм памяти человека. Известны два подхода к изучению памяти нейрофизиологический и психологический. В последнее время предложен новый - нейроиммунологический подход, который является перспективным направлением в изучении механизмов памяти - важнейшего компонента познавательной деятельности человека.

В механизмах нормального функционирования обеих форм памяти -неврологической и иммунологической - ведущую роль играют следующие главные процессы: кодирование, хранение, извлечение и передача информации. Расстройство по той или иной причине любого из этих процессов в нервной или иммунной системе приводит к нарушению неврологической или иммунологической памяти у человека. Клинические синдромы нарушения неврологической памяти общеизвестны. При нарушениях функции иммунологической памяти возникают инфекционные и аутоиммунные заболевания или же развиваются злокачественные новообразования.

При нарушениях памяти патологические сдвиги в двух сложных, взаимосвязанных, взаиморегулирующих и адаптационных системах организма -иммунологической и неврологической - затрагивают какой-то общий механизм или отдельные звенья (кодирование, заучивание, хранение и извлечение), регулирующие память человека.

Исследование медиаторов взаимодействия двух типов клеток памяти человека является новым, еще не изученным, перспективным направлением психонейроиммунологии, которое, видимо, будет иметь огромное значение в проблеме разгадки тайн памяти человека.

Как видно из вышеизложенного, имеется как много различий, так и много общего между неврологической и иммунологической памятью. Сходством между двумя формами памяти является то, что обе системы функционируют как основные регуляторные системы организма. Они воспринимают сигналы, поступающие как извне, так и от внутренних органов и тканей, адекватно реагируют и обеспечивают обратную связь. Специфичность и пластичность необходимы как для неврологической, так и иммунологической памяти. Обе системы клеток, разделенных ГЭБ, взаимодействуют между собой посредством секретируемых ими медиаторов - нейро- и иммунопептидов.

Нейропептиды, иммунопептиды и цитокины являются мостом, соединяющим между собой клетки нервной и иммунной систем, а также клетки неврологической и иммунологической памяти.
Если раньше можно было хотя бы условно провести грань между нервной, эндокринной и иммунной системами, то с открытием уникальной роли нейропептидов, иммунопептидов и гормонов как химических сигналов в центральной нервной системе (ЦНС) такое разделение всё более стирается. В настоящее время центральную железу эндокринной системы (гипофиз) расценивают как специализированный отдел ЦНС. Продукты, синтезируемые клетками нервной, эндокринной и иммунной систем, действуют как эффекторы и стимуляторы, поддерживая, модулируя или усиливая функции неврологической и иммунологической памяти.

Важным звеном в исследовании пептидэргических систем мозга явилось установление того факта, что по своему действию иммунопептиды имеют как черты сходства, так и отличаются от классических нейромедиаторов, в связи с чем для них был предложен иной термин - нейромодулятор, иммуномо-дулятор. Было показано, что ряд пептидов и цитокинов оказывает тормозящее действие, другие усиливают нейрональную и лимфоцитарную активность.

Представления о неразрывном единстве взаимосвязи между нервной, эндокринной и иммунной системами, а также между неврологической и иммунологической памятью укрепили данные о широком распространении нейропептидов вне мозга, а также о присутствии гормонов, ранее считавшихся секретами периферических эндокринных желез в нервной и лимфоидной ткани. Эти данные легли в основу концепции функционирования в организме человека диффузной нейроэндокринной системы.

Таким образом, установление возможности синтеза лимфоцитами стимуляторов памяти человека - иммунотрансмиттеров - даёт основание утверждать, что выявлена ещё одна новая функция лимфоцитов - участие в сложнейших функциях памяти человека.

Обе формы памяти формируются в онтогенезе и не передаются по наследству. Обе системы подразделяются на центральные и периферические органы. Имеются также существенные различия между неврологической и иммунологической формами памяти: клетки неврологической памяти не рецир-кулируют и взаимодействуют при помощи синапсов, не способны к пролиферации и самообновлению, их количество в ЦНС после рождения постепенно уменьшается. Лимфоидные клетки подвижны, постоянно рециркулируют между органами. В иммунной системе память обеспечивается созреванием и делением заранее селекционированных клеток. Предполагают, что в ЦНС память обеспечивается в основном в результате синаптических изменений.

Целью всех исследований любого заболевания является разработка эффективного его лечения. В настоящее время известно, что нарушение неврологической и иммунологической памяти - следствие значительных изменений в различных типах нейронов, иммунокомпетентных клеток, нейро- и иммуномедиаторов, что и определяет сложность в их лечении. Методы восполнения нехватки медиаторов оказались безуспешными. Поэтому необходимы новые терапевтические подходы, направленные на какую-либо ключевую стадию или на несколько важных этапов её молекулярного развития. Самое трудное в изучении функции обеих форм памяти и главный предмет споров - последовательность наблюдаемых нейрохимических изменений и их патогенез. Нарушение обеих форм памяти, возможно, частично связано со старением организма, особенно мозга и иммунной системы, нарушением метаболизма нейромедиаторной и иммуномедиаторной систем и их взаимосвязи.

Основные формы патологии иммунной системы: иммунодефицитные состояния и аутоиммунные процессы - могут оказывать влияние на обе формы памяти. Старение иммунной системы представляет собой генетически запрограммированный процесс, возможно, связанный с главным комплексом гистосовместимости, который контролирует антигенную индивидуальность организма, реакции клеточного и гуморального иммунитета, систему комплемента и восприимчивость ко многим заболеваниям, в том числе и к раннему старению. Возрастные изменения затрагивают все главные элементы иммунной системы - стволовые клетки, Т- и В-лимфоциты, макрофаги и даже осуществляющие иммунные функции нейроглиальные клетки.

Ослабление функции тимуса может проявляться в снижении пролифе-ративной активности Т-клеток, в нарушении их эффекторных и иммунорегу-ляторных функций, снижении гормональной активности тимуса и т.д. Нарушение супрессорной функции Т-клеток способствует появлению запрещённых клонов лимфоидных клеток, реагирующих на собственные антигены организма и вызывающих развитие аутоиммунных процессов. Другой возможный механизм развития аутоиммунных процессов связан с действием запрещённых клонов, которые попадают извне и длительно сохраняются в организме. Развитие возрастного иммунодефицита вызывает образование перекрёстно реагирующих антител против собственных антигенов.

Старение мозга - важная проблема нейронауки. Известно, что число нейронов после рождения не увеличивается; по мере взросления человека общее число нейронов в мозге снижается, в том числе и нейронов, ответственных за память человека. Но это происходит неравномерно. По данным ряда исследователей, за каждое десятилетие второй половины жизни утрачивается около 5% нейронов гиппокампа. Атрофия нейронов отмечается в отделах мозга, участвующих в обучении, запоминании, планировании и других сложных умственных процессах.

Отмечается сокращение нейронов коры мозга и секретирующих ацетилхолин нейронов. С другой стороны, мозг способен к динамической перестройке нейроновых сетей даже в поздние годы жизни, и соответствующая терапия может увеличивать эту пластичность. Физиологическое старение мозга генетически детерминировано, однако надо полагать, что существуют эндо- и экзогенные факторы, способствующие задержанию, замедлению или ускорению старения мозга. По всей вероятности, эти факторы синтезируются клетками ЦНС и поступают в СМЖ. Выявление компенсаторных механизмов, замедляющих или временно задерживающих процессы старения мозга и памяти, позволят найти средства их активации для замедления раннего или даже физиологического старения мозга.

Не лишено оснований в целях реабилитации внедрение препаратов нового поколения (цитокинов и антицитокинов) для достижения замедления или задержания старения мозга и иммунной системы, а, следовательно, неврологической и иммунологической памяти. Из всего множества биологических проблем самые важные две - как работает мозг и как работает иммунитет, а также вопросы их взаимодействия и взаимосвязи. Неврологическая память обеспечивает неповторимость интеллекта, иммунологическая память сохраняет иммунологическую индивидуальность. Каждый человек неповторим не только по иммунологическим, но и интеллектуальным свойствам.